Ο ιός του Δυτικού Νείλου απομονώθηκε για πρώτη φορά σε μία γυναίκα στην επαρχία Δυτικού Νείλου της Ουγκάντας το 1937. Αναγνωρίστηκε σε πτηνά στην περιοχή του δέλτα του Νείλου το 1953. Πριν από το 1997 ο ιός δεν θεωρείτο παθογόνος για τα πουλιά, αλλά εκείνη την εποχή στο Ισραήλ ένα πιο μολυσματικό στέλεχος προκάλεσε τον θάνατο διαφόρων ειδών πουλιών που παρουσίαζαν σημάδια εγκεφαλίτιδας και παράλυσης. Οι ανθρώπινες λοιμώξεις που οφείλονται στον ιό έχουν αναφερθεί σε πολλές χώρες του κόσμου για πάνω από 50 χρόνια.
Το 1999, ο ιός εισήχθη στη Νέα Υόρκη προκαλώντας μια μεγάλη και δραματική έκρηξη που εξαπλώθηκε σε όλες τις ηπειρωτικές Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής τα επόμενα χρόνια, μέχρι το 2010.
